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疫苗研发新趋势:一种可以杀死所有冠状病毒的疫苗-新宝彩票app,新宝彩票平台app

李小璐 2022-07-01 19:40:28

新宝彩票app,新宝彩票平台app原作者:Elie Dolgin

新宝彩票app,新宝彩票平台app数十种“通用”冠状病毒疫苗正在开发中。新技术平台能否超越免疫学的未知数?

新宝彩票app,新宝彩票平台app关于新型冠状病毒疫苗加强注射的争论已经升温,许多公共卫生研究人员已经开始使用流感疫苗免疫模型作为应对新型冠状病毒(SARS-CoV-2)持续威胁的指南。这可能意味着,和今天的季节性流感预防一样,未来我们每年都要接种新冠疫苗。但正如科学家们长期以来设想的一种通用流感疫苗,可以为流感病毒的所有亚型提供长期保护,许多人也在探索一种泛冠状病毒疫苗,它不仅可以预防新冠状病毒的未来变种,而且还以防下次爆发。

新宝彩票app,新宝彩票平台app数十家非营利组织、政府机构和疫苗制造商已将此类疫苗置于其研发工作的首位(表 1)。流行病防范创新联盟 (CEPI) 和美国国家过敏和传染病研究所 (NIAID) 分别为“一体化”冠状病毒疫苗拨款 2 亿美元和 4300 万美元。

表 1 |一些泛冠状病毒疫苗正在开发中

这两个机构都有自己的优先事项。 CEPI专注于近期产品的研发,主要资助小型生物技术公司的疫苗平台研发。 NIAID 支持学术界更多的基础免疫学研究。然而,共同的目标使这两个机构走到了一起。今年 3 月,CEPI 和 NIAID 宣布为他们资助的研究人员创建一个联合科学论坛,以讨论进展以及如何共同努力开发一种安全、广谱的保护性疫苗。其第一次会议于 4 月 25 日举行。

目前正在开发各种形式的疫苗设计和递送策略,包括基于 mRNA 和蛋白质纳米颗粒的技术。一些候选疫苗仅针对允许冠状病毒侵入宿主细胞的刺突蛋白,而另一些则针对病毒蛋白质组的其他部分。一些疫苗只专注于诱导抗体反应,而另一些疫苗也专注于细胞免疫。

“我们有多个并行的技术路线和抗原设计,”管理 CEPI 未来冠状病毒疫苗组合的 CEPI 项目负责人克里斯托弗·达科斯塔 (Christopher da Costa) 说。 “我们希望最终确定多种疫苗。我希望某些疫苗能坚持到底。”

但在很多研究人员看来,免疫学对于如何让病毒遥不可及的认知还存在很多认知鸿沟,因此对一些进展较快的泛冠状病毒疫苗寄予过高的期望并不合适。在过去的几十年中,开发流感和 HIV 通用疫苗一再失败,这表明这不是一条容易的路——流感和 HIV 病毒都是具有高突变率的人类敌人。

“我们想要的是持久的广谱保护性免疫,理想情况下是终生免疫,这是毫无疑问的,”非营利组织人类疫苗项目的首席执行官韦恩·科夫 (Wayne Koff) 说。只有一个问题:“我们不知道该怎么做。”

千千万万口渴

尽管“泛冠状病毒”一词经常出现在各种关于正在开发的疫苗的报道中,但其具体含义尚不清楚。

第一类是疫苗的高级版本,可以抵抗新冠病毒各种可能的变异形式。这样的疫苗或许应该被称为泛变体 COVID-19 疫苗。然而,当实验室测试发现它对 SARS-CoV-1 也有一定的交叉保护作用时,一些疫苗制造商立即使用了泛冠状病毒这个更广泛的标签。 SARS-CoV-1 在 2002-2003 年引起了严重急性呼吸系统综合症 (SARS) 的爆发。

在那些本身被设计为更具包容性的疫苗中,泛冠状病毒术语具有不同的含义。基本上,很少有科学家正在研究针对所有四种冠状病毒属的真正通用疫苗。准确地说,大多数科学家要么专注于包括所有 SARS 样病毒在内的 sarbecovirus 亚属,要么专注于进化树上更高的分支 betacoronavirus 属,其中还包括导致中东呼吸综合征的属。引起普通感冒的症状 (MERS) 和一些季节性冠状病毒。

Moderna 的“泛人类冠状病毒”疫苗独树一帜。 Moderna 在 3 月份公布了其临床前候选疫苗 mRNA-1287,该疫苗针对可以感染人类的​​地方性冠状病毒——两种 α 冠状病毒和两种 β 冠状病毒,该病毒累计导致 10% 至 30% 的成年人患普通感冒。 Moderna 传染病研发负责人 Raffael Nachbagauer 表示,该项目不是为了预防下一次大流行,而是“减少由季节性冠状病毒引起的人口中未解决的疾病负担”。

da Costa 说,这些围绕跨进化枝冠状病毒保护的模糊表达在 CEPI 引发了关于最佳词的激烈辩论。 CEPI最终决定使用“广谱保护”来描述针对多种冠状病毒的疫苗;用“抗突变体”或“靶向变异体”来形容下一代新冠疫苗。两种疫苗的开发均由 CEPI 资助。 da Costa 说:“我们期待生产少量针对该变体的疫苗,然后推出更多广谱保护性疫苗。”

到目前为止,CEPI已经公布了8个项目,未来可能还会有更多。其中,三个项目主要关注新冠病毒的新变种,均采用新的蛋白质亚基技术,将携带关注变种突变的刺突蛋白部分进行投递。来自 MigVax 的口服疫苗利用细菌毒素作为黏膜佐剂。 Affinivax 的另一种疫苗基于抗原-聚糖偶联平台。第三种疫苗来自萨斯喀彻温大学疫苗和传染病组织,将使用专有基质以结构化方式呈现抗原。

CEPI 资助的其他五个项目专注于更广泛的冠状病毒威胁。 BioNet、DIOSynVax、NEC 的三个项目将使用计算机模拟来识别可用于 mRNA 递送系统的新疫苗抗原。另外两个项目正在开发多表位、基于纳米颗粒的蛋白质亚单位疫苗:一个来自印度转化健康科学研究所,与 Panacea Biotec 合作,另一个来自 SK bioscience。

镶嵌技术

在 CEPI 资助的五种广谱保护性疫苗中,SK 的候选疫苗不仅占资金的大头,而且距离临床试验的距离最短。

这种名为GBP511的疫苗获得了CEPI的5000万美元资金,基于SK的实验性新冠疫苗GBP510取得的进展,该疫苗已进入III期临床试验。两种佐剂疫苗都使用华盛顿大学蛋白质设计研究所开发的两部分纳米粒子系统。它以三聚体形式呈现 60 个刺突蛋白受体结合结构域 (RBD) 拷贝,从而调动有效的免疫反应。

GBP510只包含新冠病毒原株的RBD,而GBP511中使用的镶嵌技术可以呈现更多的抗原。它可以从感染人类和蝙蝠的病毒中表达三个或四个 RBD(涵盖 sarbecovirus 的所有三个系统发育进化枝),产生与不同 RBD 的共享保守表位结合的交叉反应性 B 细胞。这背后的假设是这种多价抗原呈递选择性地激活和扩展具有广谱保护作用的免疫细胞。

去年 9 月,SK 的学术合作者通过在老鼠和猴子身上的实验,对上述假设进行了概念验证。这家韩国生物技术公司准备在 2023 年底之前启动其首次人体试验。

加州理工学院的结构生物学家 Pamela Bjorkman 开发了一种类似的镶嵌 RBD 纳米颗粒结构,并于 2021 年 1 月首次报道。该结构在核心使用相同的二十面体纳米颗粒,但用八种 sarbecovirus 的 RBD 装饰——其中六种感染蝙蝠,一种感染蝙蝠感染穿山甲,以及来自 SARS-CoV-2 毒株的 β 变体。

在 Bjorkman 的疫苗中,RBD 是随机分布的,与同一抗原相邻的概率很低。相比之下,SK 的自组装纳米粒子使用三组中的非随机分布的 RBD——结构上的差异可能会影响刺激交叉反应性抗体反应的可能性。 “如果它是随机分布的,”Bjorkman 说,“它应该会激活与 RBD 更保守区域结合的 B 细胞。

Bjorkman 团队 3 月份在线发表的一篇预印本论文支持了这一结论。该团队的八部分镶嵌纳米颗粒疫苗为小鼠提供广谱保护 - “符合我们的假设,”Bjorkman 说,他正在为候选疫苗进入人体试验寻求资金。

免疫广度

在具有一定跨进化枝保护潜力的“泛变体”疫苗中,有几种候选疫苗进展迅速。例如,马里兰州沃尔特里德军事研究所正在开发一种佐剂纳米粒子疫苗,该疫苗需要铁蛋白(一种可以自我寡聚化的蛋白质)在与新的冠状病毒刺突蛋白融合之前具有稳定的构象。结合。预计将在数周内获得招募 29 人的 I 期试验结果。

军事研究人员称其为泛冠状病毒疫苗,因为在小鼠和猴子研究中,该疫苗可诱导针对关注的 SARS-CoV-2 变体以及 SARS-CoV-1 答案的有效体液和细胞介导的免疫反应。在第一代新冠疫苗前两次注射后使用该疫苗进行加强免疫,有可能进一步扩大免疫范围。

去年,杜克大学的免疫学家 Barton Haynes 和 Kevin Saunders 用他们自己的铁蛋白纳米颗粒疫苗为接种了 mRNA 疫苗的猴子接种了疫苗。 (杜克候选疫苗使用更模块化的方法进行生产,并使用来自华盛顿州早期分离株的 RBD 抗原,而不是来自武汉株的全长刺突蛋白,此外与候选疫苗相似。)“有了这个助推器,你有全面的报道,”海恩斯说。

“我们的目标是蝙蝠病毒、穿山甲病毒、SARS-CoV-1,”他说,“除 MERS 外,所有病毒都属于 sarbecovirus 亚属,它的 RBD 非常不同。”从检测到的抗体结合效价来看,纳米颗粒旨在实现比可溶性 RBD 疫苗更好的免疫反应。最近发表的一篇预印本论文也表明,佐剂配方的类型也很重要。

海恩斯希望他的铁蛋白纳米颗粒疫苗将于明年进入临床试验,他已从 NIAID 的新泛冠状病毒疫苗开发计划中获得了为期三年、1750 万美元的资助。然而,这笔资金也将用于免疫原设计。此外,部分资金将用于促进提供泛β冠状病毒保护的新型 mRNA 或自我扩增 RNA 构建体。

去年,由北卡罗来纳大学病毒学家 Ralph Baric 领导的 Haynes 及其同事报告了一项可以增加该 mRNA 平台优势的策略。他们设计了一种嵌合蛋白的编码序列,该蛋白组装了来自感染人类和蝙蝠的 sarbecovirus 的不同刺突蛋白位点,包括 RBD、N 端结构域和 S2 亚基。当封装在脂质纳米颗粒 (LNP) 中时,这些 mRNA 序列在小鼠中引起广泛的保护作用。

“这是使用马赛克技术引发广泛反应的替代方案,”海恩斯说。

原则上,相同的序列也可以由自我扩增的 RNA 编码,这可能会降低剂量要求并调动更好的免疫反应。海恩斯的团队正在研究这种结构的使用,它既包含抗原序列,也包含 RNA 自我复制所需的机制。

制胜策略

虽然杜克项目严重偏向于平台开发,但由 NIAID 泛冠状病毒计划资助的其他三个团队——布莱根妇女医院、威斯康星大学麦迪逊分校、洛克菲勒大学——更专注于基础免疫学研究。 “还有许多悬而未决的科学问题,”项目官员詹妮弗·戈登说。我们希望更好地了解对冠状病毒感染的先天免疫反应将有助于我们设计更好的疫苗。

“基本发现的一部分是了解权衡是什么,”布莱根妇女医院的资助研究员免疫学家 Duane Wesemann 说。去年,Wesemann 及其同事发现了一个潜在的抗原靶点,即 S2 蛋白的保守茎区,它动员了与降低 COVID-19 死亡率、缩短恢复时间和增加恢复后与更好的免疫相关的抗体坚持。

这些抗体还扩大了对β冠状病毒属的识别范围,但它们的中和能力弱于针对刺突蛋白可变头部的抗体——第一代Covid-19疫苗也针对该头部区域。需要进一步研究以确定哪种组合最适合用于对抗人畜共患病溢出的广谱保护性疫苗。

试图对血凝素干区产生直接免疫反应的研究人员面临着同样的难题,血凝素也是通用流感疫苗靶向的主要保守蛋白。鉴于该领域进展甚微,韦瑟曼希望冠状病毒研究人员在面对眼前的免疫障碍时保持谦虚。

“每个人都想创造奇迹,”他说。运气好的话,这是可能的。但更详细地考虑各种免疫因素肯定会提高成功率。韦瑟曼说:“我们要学会‘举起一千磅’,在以后的比赛中提高我们的胜率。”

尤其需要对 T 细胞免疫质量如何影响疫苗保护进行更多研究。许多研究人员认为,要使泛冠状病毒疫苗取得成功,需要多个 T 细胞亚群和抗体介导的途径来共同提供有效的广谱保护。 “一种非常有效的疫苗必须同时诱导中和抗体和 T 细胞,”Access to Advanced Health Institute 主席兼首席执行官 Corey Casper 说。

Casper 与 ImmunityBio 密切合作。 ImmunityBio 是 Patrick Soon-Shiong 的 NantWorks 集团的一部分。此次合作的目标是开发一种含有刺突蛋白和核衣壳 (N) 的双抗原疫苗。核衣壳是病毒内的一种 RNA 结合蛋白,长期以来一直被认为是 T 细胞反应的重要靶标,可提供广谱保护。 “只要你的构建体中有核衣壳,你就更有可能获得泛冠状病毒[保护],”黄说。

ImmunityBio 的第一个产品是基于人类腺病毒 5 型载体 (Ad5) 平台的疫苗。该疫苗正在临床试验中作为强生疫苗接种者的助推器,这是一种仅含有刺突蛋白的腺病毒载体疫苗。除了专注于刺突蛋白外,该公司还在开发一种“混合”递送策略,以提高保护。

根据该公司发布的预印本,在小鼠中,自我扩增 RNA 启动加 Ad5 增强的策略似乎可以增强体液免疫和细胞免疫的持久性和广度。这与使用第一代 2019-nCoV 疫苗的异源初免人群中的结果一致,这是一种疫苗接种策略,可对关注的 2019-nCoV 变体产生更广泛的反应。

杜克-新加坡国立大学医学院的病毒学家王林发正在推进他自己的异源免疫战略。去年,王林发及其同事报告称,感染 SARS-CoV-1 20 年的人在接受新冠 mRNA 疫苗后,会产生大量泛病毒中和抗体。看到这一结果,王林发团队对密切相关的病毒家族SARS-CoV-1的一种常见刺突蛋白进行了修饰。他希望利用这个配方来制备蛋白质亚单位疫苗或mRNA疫苗。

未发表的小鼠研究表明,先用 Covid-19 疫苗进行初免,然后用实验性疫苗加强免疫,可能会调动与 SARS-CoV-1 幸存者相同类型的免疫反应。王林发表示,他们正在与潜在的商业伙伴洽谈合作。

与此同时,其他超越刺突蛋白的公司包括 TechImmune、ConserV Bioscience 和 Gritstone bio。根据 Ragon 研究所免疫学家 Gaurav Gaiha 的说法,这些公司面临的挑战是如何找到具有有限突变的 T 细胞表位,以实现对冠状病毒的全谱系识别,同时实现高免疫原性。 “那是甜蜜点,”盖哈说。

如果没有迫在眉睫的新疫情和没有预算限制的“曲速行动”,泛冠状病毒疫苗的开发将很难重新赶上 2020 年疫苗竞赛的步伐。但过去两年的所有科技进步都推动了该领域的发展——研究人员相信,针对冠状病毒的广谱保护性疫苗的开发不会重蹈 HIV 或流感疫苗所经历的困境。 “归根结底,我们需要的是一种效果持久、覆盖全谱的疫苗,”黄新祥说。 “我们能做到吗?我相信我们能做到。”

原文发表于 2022 年 4 月 19 日的《自然评论:药物发现》,标题为泛冠状病毒疫苗管道初具规模

© 自然

doi: 10.1038/d41573-022-00074-6

本文转载自公众号“Nature Portfolio”(ID:nature-portfolio)

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